maladie de Parkinson

Dossier INSERM - Maladie de Parkinson
http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologie-psychiatrie/dossiers-d-information/maladie-de-parkinson

« Du côté des facteurs de risque environnementaux, le rôle de l’exposition aux pesticides est bien établi »

Dossier réalisé en collaboration avec les professeurs Jean-Christophe Corvol, directeur du Centre d'investigation clinique de l’Institut de la moelle et du cerveau, neurologue à l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière (Paris) et Stéphane Hunot, directeur de recherche CNRS/Inserm à l’Institut de la moelle et du cerveau – Février 2015
La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par la destruction d’une population spécifique de neurones, les neurones à dopamine de la substance noire du cerveau. Les traitements actuels permettent de contrôler les symptômes moteurs associés à la maladie, mais ils sont sans effet sur les autres symptômes et sur la progression de la dégénérescence. Les chercheurs développent des stratégies neuroprotectrices visant à enrayer cette progression. Ils cherchent aussi comment repérer les patients à risque, pour leur administrer au plus tôt ce type de traitement.
La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente en France, après la maladie d'Alzheimer. Elle constitue en outre une cause majeure de handicap chez le sujet âgé.
Rarissime avant 45 ans, la maladie de Parkinson touche des sujets plus âgés, avec un pic autour de 70 ans : 1 % des plus de 65 ans sont concernés. Au total, entre 100 000 et 120 000 personnes sont touchées en France, et environ 8 000 nouveaux cas se déclarent chaque année. Et compte tenu du vieillissement de la population, l’incidence de la maladie progresse.
Dégénérescence des neurones à dopamine

© Inserm, D. Debeir
Culture primaire de neurones du mésencéphale, où l’on observe un neurone dopaminergique, en marron au milieu de cellules neuronales et gliales, en bleu.
La maladie de Parkinson se manifeste spécifiquement par la dégénérescence progressive des neurones à dopamine dans la substance noire du cerveau. La disparition de ces cellules s'accompagne de perturbations des réseaux de neurones qui leurs sont associés dans différentes zones du cerveau : au niveau du striatum, du thalamus, du noyau sous thalamique…
La dégénérescence des neurones à dopamine est en outre associée à la présence de corps de Lewy, dans la substance noire et dans d’autres zones du cerveau. Ils correspondent à des amas pathogènes formés par une protéine : l’α-synucléine. Naturellement présente chez les sujets sains, cette protéine est retrouvée au sein des amas pathogènes sous une forme "malade", présentant un problème de conformation qui favoriserait son agrégation anormale. Il a récemment été montré, chez l’animal, que l’α-synucléine "malade" porte l’information nécessaire et suffisante à déclencher la maladie
Une maladie sporadique
Les causes exactes de la dégénérescence neuronale sont incertaines, mais l’âge reste le principal facteur de risque. La dégénérescence des neurones dopaminergiques serait favorisée par des facteurs génétiques et environnementaux et les mécanismes précipitant cette dégénérescence sont vraisemblablement multiples. Il pourrait s’agir de l’accumulation de radicaux libres, d’un déficit énergétique ou métabolique, ou encore d’un processus inflammatoire. Ces différentes pistes sont à l’étude.
Il existe une susceptibilité génétique à la maladie de Parkinson, mais elle est relativement faible. A ce jour, 21 variants génétiques associés à la maladie ont été identifiés en étudiant le génome de grandes cohortes de patients. L’Inserm a participé à ces travaux dans le cadre du consortium international GEOPD (pour Genetic Epidemiology Of Parkinson’s Disease) ou IPDGC (pour International Parkinson's Disease Genomics Consortium). Cependant, aucun de ces variants n’a d’effet suffisamment fort pour être prédictif de la maladie à un niveau individuel : un sujet qui présente le profil génétique le plus défavorable voit son risque de développer la maladie multiplié par un facteur seulement égal à 2,5.
La maladie de Parkinson n’est donc généralement pas une maladie héréditaire. Cependant, il existe environ 5% de formes génétiques, liées à des mutations affectant des gènes spécifiques. Certains ont été identifiés, comme le gène de l’ α-synucléine, le gène LRRK-2 (leucine-rich repeat kinase 2) ou encore le gène de la glucocerebrosidase (GBA). Toutefois, ces mutations ne sont pas systématiquement associées au développement de la maladie. Des études en cours essayent d’identifier les facteurs qui "protègent" les sujets porteurs d’une de ces mutations qui ne développent pas la maladie.

© Fotolia
Du côté des facteurs de risque environnementaux, le rôle de l’exposition aux pesticides est bien établi. Des études de cohorte ont notamment été conduites par des chercheurs de l’Inserm, en collaboration avec la Mutualité sociale agricole. Elles ont montré l’existence d’un risque accru de maladie de Parkinson chez les agriculteurs exposés aux insecticides de type organochlorés. La maladie de Parkinson fait d’ailleurs partie du tableau des maladies professionnelles du régime agricole.
Il existe aussi des facteurs environnementaux qui semblent protecteurs. C’est le cas du tabac ou encore du café, peut être en raison de leur effet stimulant sur les neurones à dopamine.
L’interaction entre les facteurs environnementaux et les facteurs génétiques est aujourd’hui un grand champ d’investigation.
Une maladie chronique lentement évolutive
La maladie de Parkinson est une maladie chronique, d’évolution lente et progressive, dont le début est insidieux. La phase préclinique de la maladie, avant l’apparition des premiers symptômes, dure probablement plusieurs années. Pendant cette période, le cerveau compense la baisse de dopamine par des processus de plasticité, permettant un fonctionnement cérébral normal. Les patients restent asymptomatiques jusqu’à ce que 50 à 70% des neurones à dopamine soient détruits et que le cerveau ne soit plus en mesure de compenser.
Une triade de symptômes moteurs
Le diagnostic de la maladie de Parkinson repose sur l’existence de trois principaux symptômes moteurs. Ils ne sont pas forcément tous présents en même temps et peuvent être d’intensité variable. Ils restent longtemps asymétriques, ne touchant qu’un côté du corps. Il s’agit de :
• L’akinésie, une lenteur dans la mise en œuvre et la coordination des mouvements. Elle interfère avec toutes les activités de la vie courante, y compris la marche.
• L’hypertonie, une rigidité excessive des muscles. Elle peut toucher tous les muscles du corps, y compris le rachis. Elle provoque notamment une posture penchée vers l’avant.
• Les tremblements, survenant au repos, affectant surtout les mains et les bras. Ils peuvent être intermittents et ne sont pas systématiques, épargnant environ 30% des patients.
Des symptômes non moteurs
La maladie de Parkinson se manifeste également par des symptômes non moteurs, résultant probablement des répercussions de la maladie sur des structures cérébrales non dopaminergiques. Il peut s’agir de problèmes de sommeil, d’une perte d’odorat (anosmie), de troubles cognitifs, de troubles de l’équilibre, de douleurs, de constipation, de mictions urgentes, de dépression...
Il est possible que certains de ces symptômes apparaissent avant les symptômes moteurs et soient annonciateurs de ces derniers. C’est notamment le cas des troubles du comportement en sommeil paradoxal (mouvements brusques voire violents accompagnant les rêves) : des études suggèrent que les personnes touchées par ces troubles présentent un risque accru de développer la maladie de Parkinson.
Plusieurs stades d’évolution
Il existe plusieurs stades de la maladie de Parkinson, reflétant l’évolution de sa sévérité :
Stade I : premiers signes unilatéraux, ne gênant pas la vie quotidienne.
Stade II : signes encore unilatéraux, mais entraînant une gêne.
Stade III : signes bilatéraux, posture modifiée, pas de handicap grave, autonomie complète.
Stade IV : handicap plus sévère, marche encore possible, autonomie limitée.
Stade V : marche impossible (fauteuil roulant, alitement), perte d’autonomie.
Traiter les symptômes moteurs
La prise en charge de la maladie de Parkinson consiste à compenser le déficit en dopamine par un apport exogène en précurseurs de la dopamine (L-dopa), ou grâce à des molécules qui miment son effet au niveau des neurones (agonistes de la dopamine). D’autres médicaments agissent en inhibant les enzymes qui dégradent la dopamine du cerveau (inhibiteurs de la monoamine oxydase de type B, inhibiteurs de la C-O-méthytransférase qui potentialisent les effets de la L-dopa).
L’efficacité de ces traitements sur les symptômes moteurs est bonne, tout au long de la maladie. Néanmoins, ces médicaments n’empêchent pas la progression de la dégénérescence neuronale : pour préserver l’efficacité du traitement, les doses doivent donc être adaptées au cours de l’évolution de la maladie.
Par ailleurs, ces traitements ne sont pas efficaces sur les symptômes non moteurs qui résultent souvent de perturbations autres que dopaminergiques. La recherche de nouveaux traitements ciblant les symptômes qui ne sont pas sensibles aux médicaments dopaminergiques est donc un défi pour les années futures
Des complications motrices après 5 à 10 ans de traitement
Généralement après cinq à dix ans de traitement, des complications contre lesquelles il est difficile de lutter surviennent. Les patients connaissent des "phases on-off" au cours desquelles l’efficacité du traitement dopaminergique varie selon les moments de la journée : des périodes de mobilité sont entrecoupées de phases d’akinésie (blocage des mouvements, avec des difficultés à la marche et des risques de chute). Ces patients doivent également faire face à des dyskinésies, c’est à dire à des mouvements anormaux et involontaires. Ces effets indésirables, en rapport avec l’administration intermittente de L-dopa et des pics de concentration dans le cerveau, peuvent être très invalidants.
La stimulation cérébrale profonde

© Inserm, A. Benazzouz
Traitement du parkinson par stimulation cérébrale. Images de repérage ventriculographique. A gauche, ventricules visualisés après injection de produit de contraste permettant la détermination de la cible. A droite, mise en place d'une électrode de stimulation quadripolaires chronique qui sera connectée à un stimulateur implanté sous la peau au niveau claviculaire.
C’est précisément à ce stade de la maladie, chez des patients concernés par des fluctuations motrices et des dyskinésies, que la stimulation cérébrale profonde a fait les preuves de son effet bénéfique. La technique consiste à implanter des électrodes dans le noyau subthalamique, afin d’émettre des impulsions électriques grâce à un boitier implanté sous la peau. Cette approche thérapeutique concerne entre 400 et 500 personnes par an en France. Compte tenu de son caractère invasif, elle est réservée aux patients présentant un handicap important lié aux fluctuations motrices ou aux dyskinésies, et capables de supporter l’intervention (moins de 70 ans).
L’administration d’apomorphine par une pompe sous-cutanée ou de L-dopa en continue par sonde gastrique sont des alternatives intéressantes permettant une stimulation continue par la dopamine. Elles peuvent notamment être proposées aux patients qui ne peuvent bénéficier de la stimulation cérébrale profonde.
Des mesures non médicamenteuses à ne pas négliger
- La kinésithérapie entretient les muscles et les articulations. Elle améliore la marche et l’équilibre.
- La rééducation orthophonique est parfois nécessaire pour prévenir ou corriger les troubles de la déglutition, les difficultés à parler ou encore la gêne à l'écriture.
Une recherche multidimensionnelle.
Le ministère de la Santé a récemment créé des centres experts sur la maladie de Parkinson au sein des CHU français. L’objectif est d’améliorer la prise en charge de la maladie et de développer la recherche : un réseau de recherche est en effet adossé à ces 24 centres experts, dont 16 sont des centres labélisés pour la recherche clinique (Centre d’investigation clinique - CIC).
Les aspects fondamentaux
La découverte des causes et des mécanismes des dégénérescences neuronales et de l’apparition des symptômes est un objet de recherche important.

© Inserm, E. Hirsch
Inclusion neuronale spécifique de la maladie de Parkinson, le corps de Lewi.
Ainsi, à Bordeaux, une équipe de l’Institut des maladies neurodégénératives tente de comprendre pourquoi et comment les protéines d’ α-synucléine s’agglomèrent pour former les corps de Lewy et se propagent de neurone en neurone. Cette recherche pourrait aboutir à l’utilisation d’anticorps dirigés contre l’α-synucléine, pour la neutraliser et éviter sa propagation dans le cerveau des patients.
D’autres équipes étudient le rôle des mitochondries dans la dégénérescence neuronale. Les mitochondries sont les "centrales énergétiques" de la cellule. Plusieurs études font état d’une altération précoce du réseau mitochondrial au cours du processus neurodégénératif. Des travaux récents montrent que certains gènes impliqués dans des formes familiales de la maladie de Parkinson joueraient un rôle essentiel dans l’élimination des mitochondries malades, évitant ainsi leur accumulation dans le neurone. Des chercheurs Inserm du Centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan et de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Paris) ont montré que l’injection d’une protéine virale qui améliore la qualité du réseau mitochondrial (protéine X), réduit de moitié les dégénérescences neuronales chez des souris parkinsoniennes.
Autre piste de travail, notamment pour une équipe de l’Ecole normale supérieure de Lyon, le réticulum endoplasmique. Ce compartiment cellulaire héberge des protéines (les "chaperones") qui permettent aux protéines nouvellement produites d’acquérir leur bonne conformation. Or, dans un contexte de maladie de Parkinson, l’accumulation d’α-synucléine dans ce compartiment perturbe la fonction des chaperonnes. Il en résulte de nombreuses protéines mal conformées, qui génèrent un stress important et durable du réticulum endoplasmique. Ce stress provoque l’émission de signaux de mort cellulaire. Cependant, si ce stress est transitoire et léger, il semble rendre plus résistant à la maladie de Parkinson, tout au moins dans des modèles d’études précliniques. Cet effet inattendu et remarquable ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques.
L’inflammation cérébrale générée par la mort neuronale est encore une autre piste étudiée : les neurones malades, ou en voie de dégénérescence, émettent en effet différents signaux qui provoquent l’activation de cellules environnantes, et en particulier celle des cellules microgliales. Ces cellules sont responsables d’un processus inflammatoire local qui provoque lui-même l’arrivée d’autres cellules impliquées dans l’inflammation et défavorables à la survie des neurones résiduels : un véritable cercle vicieux se met en place.
Ces différents dysfonctionnements coexistent probablement. Les futurs traitements associeront donc certainement différentes molécules ciblant plusieurs d’entre eux.

Améliorer les traitements
Des chercheurs tentent d’améliorer l’efficacité des traitements, non seulement pour réduire les symptômes de la maladie, mais surtout pour ralentir sa progression et limiter l’apparition de complications de type "on-off" et dyskinésies. Plusieurs stratégies sont en cours de développement : nouveaux médicaments, amélioration de la chirurgie, thérapie cellulaire, thérapie génique...
Le développement de nouveaux médicaments ciblant les symptômes moteurs et non moteurs est en cours. Les pistes thérapeutiques actuelles reposent sur la modulation des systèmes contrôlant le mouvement indépendamment de la dopamine (systèmes glutamatergiques, adénosinergiques ou sérotoninergiques). Le réseau de recherche clinique pour la maladie de Parkinson (NS-Park) a été récemment labellisé pour promouvoir ces études en France et mettre en œuvre des études à dimension Européenne.
Améliorer la stimulation cérébrale profonde est un second objectif. Les chercheurs tentent d’identifier les zones du cerveau les plus pertinentes à cibler pour lutter contre l’ensemble des symptômes associés à la maladie de Parkinson. Cette technique est actuellement réservée aux patients dont la maladie est "ancienne", avec plus de dix ans d’évolution, mais de récents travaux suggèrent qu’elle pourrait être bénéfique plus précocement, après seulement quelques années d’évolution. Cela soulève la question de savoir qui il faut opérer en priorité : les patients les plus sévèrement atteints ou ceux qui sont à risque d’évolution sévère ? Une étude devrait en outre bientôt débuter pour tester l'intérêt de cette approche chez les patients âgés de plus de 70 ans.
© Canopé-CNDP/Universcience/MGEN/Inserm/EDUCAGRI
La thérapie cellulaire est une autre approche thérapeutique en développement. Elle consiste à injecter des neurones fonctionnels pour remplacer les neurones dégénérés. Depuis les années 2000, il est en effet possible d’obtenir des neurones à dopamines différenciés et fonctionnels à partir de cellules souches embryonnaires. Des essais ont eu lieu chez l’homme, mais les bénéfices cliniques sont mitigés : rien ne permet de trancher sur l’efficacité de cette technique complexe par rapport aux médicaments ou à la stimulation cérébrale profonde. La recherche se poursuit néanmoins. L’idée est maintenant de procéder à une greffe à partir de cellules souches issues du patient lui-même, pour éviter les incompatibilités entre donneurs et receveurs, et donc le risque de rejet de greffe.
L’utilisation de la thérapie génique est également étudiée. L’idée est de soigner grâce à des gènes qui s’exprimeraient dans le cerveau, afin d’y produire de la dopamine en continu. Les résultats d’un essai de phase I coordonné à l'hôpital Henri-Mondor (Créteil) sont encourageants. Les chercheurs ont introduit trois gènes codants pour des enzymes nécessaires à la synthèse de dopamine dans un vecteur viral. Ils ont ensuite injecté ce vecteur dans le striatum de quinze patients présentant des complications motrices. Une production de dopamine et une amélioration de certains symptômes moteurs ont été obtenues. Un essai clinique de phase II devra quantifier l’efficacité de cette thérapie à court, mais aussi à long terme : en effet, cette technique n’empêche pas la dégénérescence des neurones.
Ralentir la dégénérescence
Les chercheurs tentent par ailleurs de développer des thérapeutiques permettant de ralentir ou même de stopper la progression de la dégénérescence : cela marquerait une avancée considérable dans la lutte contre la maladie de Parkinson.
Ils s’intéressent dans ce but, à des médicaments neuroprotecteurs. Ainsi, un essai thérapeutique conduit au CIC de Toulouse a montré qu’un inhibiteur de la monoamine oxydase, la rasagiline, pourrait ralentir la progression de la maladie. Cet effet est cependant modeste. L’utilisation d’autres molécules neuroprotectrices est actuellement à l’étude.
Une autre piste pourrait s’avérer intéressante : celle des facteurs neurotrophiques. Il s’agit de protéines secrétées dans le cerveau qui contribuent au développement et au fonctionnement des cellules nerveuses. L’idée serait de les utiliser pour préserver les neurones dopaminergiques et favoriser leur croissance. Ces protéines ne sont pas directement injectables dans le cerveau et doivent donc être "administrées" par thérapie génique. Des essais cliniques ont déjà été conduits. Ils s’avèrent concluants en termes d’expression des protéines thérapeutiques dans le cerveau, mais aucune amélioration des symptômes n’a été constatée. Des progrès restent donc à faire dans ce domaine.
L’utilisation de chélateurs de fer constitue une autre approche en cours de développement. Un chélateur de fer est une molécule capable de se fixer au fer pour former un complexe qui sera éliminé dans les urines. Or la substance noire des patients parkinsoniens présente une forte concentration en fer, associée à la formation de radicaux libres délétères pour les neurones. Les résultats des premiers essais sont encourageants. Ils doivent être confirmés dans le cadre d’un essai qui sera réalisé à l’échelle européenne, piloté par le CHU de Lille, l’Inserm et le réseau NS-Park.
Dépister le plus tôt possible

© Inserm, T. Clairembault, U913
Système nerveux entérique et maladie de Parkinson. Culture de cellules gliales entériques de rat (noyaux cellulaires en bleu).
La recherche sur les médicaments neuroprotecteurs s’accompagne du besoin de dépister les patients le plus précocement possible : l’objectif, à terme, est de pouvoir administrer le traitement dès le début de la dégénérescence, si possible avant même l’apparition des symptômes. C’est pourquoi un effort considérable de recherche se focalise sur l’identification de marqueurs radiographiques ou biologiques de la neurodégénérescence. Actuellement, aucun test sanguin ou méthode d’imagerie ne permet de suivre l’évolution de la maladie de Parkinson.
Les chercheurs tentent de mettre en évidence des marqueurs en étudiant des cohortesde patients à risque de développer la maladie (sujets porteurs de mutations génétiques ou ayant des symptômes "précurseurs" de la maladie). Ces études s’étaleront sur plusieurs années. Elles comportent des examens cliniques, des explorations du sommeil, des IRM cérébrales, des échographies de la substance noire (pour visualiser les dépôts de fer), des examens par imagerie nucléaire (PET)... Plusieurs cohortes sont actuellement suivies en France et dans le cadre de collaborations internationales afin d’augmenter les chances de trouver ces marqueurs.
Pour aller plus loin
Actualités
• Un virus contre les maladies neuro-dégénératives (17 novembre 2014)
• Maladie de Parkinson, le coupable est démasqué (6 décembre 2013)
• Parkinson : soulager les douleurs neuropathiques (septembre 2012)
Communiqués de presse
• Le traitement par L-Dopa diminue les troubles du sommeil liés à la maladie de Parkinson (4 juillet 2014)
• Maladie de Parkinson une avancée capitale grâce à la thérapie génique (10 janvier 2014)
• Pesticides : Effets sur la santé, une expertise collective de l’Inserm (13 juin 2013)
• Découverte d’un nouveau gène dont les mutations sont associées à la maladie de Parkinson (16 septembre 2011)
• Un combat européen contre les maladies neurodégénératives : Lancement, le 13 mai 2011, de la première initiative de financement de la Programmation conjointe européenne sur les biomarqueurs (13 mai 2011)
• Cinq nouveaux facteurs de risque identifiés pour la maladie de Parkinson (2 février 2011)
• Mutations dans le gène codant pour la beta- glucocérébrosidase : un facteur de risque important dans la maladie de Parkinson (2 novembre 2010)
• Maladie de Parkinson : le tube digestif, une fenêtre ouverte sur le cerveau ! (17 septembre 2010)
• Maladie de Parkinson, une nouvelle cible thérapeutique des troubles de la marche (15 juillet 2010)
• Diminuer les effets secondaires liés au traitement de la maladie de Parkinson : c’est possible ! (22 avril 2010)
• Première initiative conjointe paneuropéenne dans le domaine des maladies neurodégénératives (15 avril 2010)
Les associations de malades
• Inserm-Associations - la base Inserm Associations
Expertise collective
• Pesticides : Effets sur le santé (2013)
À lire sur d'autres sites
• Maladie de Parkinson, guide patient de la Haute autorité de santé
• Maladie de Parkinson, dossier de l'Assurance maladie (ameli-sante.fr)
Multimédia
• Maladie de Parkinson, de la cellule à l'homme - Un film de Marcel Dalaise, coproduit par le CNRS Images et l'Inserm (2013,26 min)
• Maladie de Parkinson : peut-on régénérer le cerveau ? - Une conférence citoyenne de la série Santé en Question, organisée par l’Inserm et Universcience, avec Marianne Kuhn, Philippe Rémy et Christine Tranchant (15 mars 2012)
• La maladie de Parkinson, 5 questions au Pr Yves Agid (co-fondateur et le directeur scientifique de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm-CNRS-UPMC)
Fondation pour la recherche médicale
• Tango-thérapie, un reportage d’Alice Pouyat sur Universcience.tv
• Parkinson : stupeur et tremblements, dossier du site allodocteurs.fr

Causes et facteurs de risque de la maladie de Parkinson
https://www.carenity.com/maladie/parkinson/causes-et-facteurs-de-risque-de-la-maladie-de-parkinson
Les causes exactes de la maladie de Parkinson sont encore inconnues mais on admet l’action de facteurs génétiques et environnementaux.
« Des facteurs environnementaux comme l’exposition à des toxiques comme le plomb sont suspectés »
Les causes de la maladie de Parkinson ne sont pas encore déterminées mais sont probablement multifactorielles. Même si le mécanisme du déficit en dopamine est bien compris, les causes restent encore inconnues, ce qui provoque souvent chez le malade des difficultés à accepter sa maladie.
Facteurs à l'origine de la maladie de Parkinson
Cependant, très récemment, des travaux menés par des équipes américaines et françaises ont précisé pour la première fois l’importance du rôle des facteurs de risque génétiques concernant la survenue de la maladie de Parkinson. L’identification de ces facteurs génétiques impliqués dans les formes les plus communes de la maladie de va permettre non seulement des avancées importantes dans la compréhension des causes, mais aussi le développement d’outils diagnostiques et pronostiques.

Bien qu’il existe des formes héréditaires de la maladie de Parkinson, ces cas familiaux sont heureusement très rares (de 5 à 10% des cas). On parle plutôt de prédisposition génétique que d’hérédité.

Par ailleurs, des facteurs environnementaux comme l’exposition à des toxiques comme le plomb sont suspectés. La survenue de la maladie de Parkinson surviendrait alors après conjonction de ces facteurs environnementaux et de facteurs génétiques.

Article rédigé sous la supervision du Dr. Philippe Boulu, neurologue à Paris et praticien hospitalier à l'hôpital Beaujon.

Parkinson : Les causes de la maladie
http://www.franceparkinson.fr/docs/la-recherche-sur-les-causes.php?p=90

La recherche sur les causes

On appelle parfois la maladie de Parkinson, pour la distinguer d'autres syndromes parkinsoniens, maladie de Parkinson idiopathique. Ce terme signifie qu'on en ignore la cause; celle-ci pourrait donc varier d'un individu à l'autre, ce qui suggère qu'il n'y a pas « une » maladie de Parkinson mais très probablement « des » maladies d'origines diverses, affectant la même région cérébrale et se traduisant globalement par les mêmes troubles moteurs. Paradoxalement, en dépit de travaux considérables, il est aujourd'hui impossible de se prononcer scientifiquement de façon définitive sur la question des causes de la maladie de Parkinson, comme c'est le cas d'ailleurs pour de nombreuses autres maladies. Les chercheurs travaillent très activement sur certaines hypothèses, issues notamment de constats établis à partir de formes très rares de la maladie.
Les hypothèses qui paraissent les moins probables sont celles relatives à une origine virale ou auto-immune de la maladie. Les travaux actuels privilégient les hypothèses relatives à l'intervention de facteurs génétiques et/ou environnementaux pour rendre compte du développement de la maladie, contribuant à l'idée de « facteurs de risque » de développer la maladie de Parkinson. Considérant que, dans l'extrême majorité des cas, la preuve de l'intervention de l'un ou l'autre de ces facteurs pris isolément n'est pas suffisant pour expliquer la survenue de la maladie, l'hypothèse la plus plausible correspondant à ces facteurs de risque et très unanimement reconnue par la communauté internationale des chercheurs est alors une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux. Certains gènes pourraient ainsi prédisposer à une vulnérabilité à l'exposition à certains agents environnementaux. Toutefois, en rapport avec des difficultés méthodologiques aujourd'hui encore difficilement surmontables, en particulier du fait d'un nombre incalculable de facteurs environnementaux susceptibles d'intervention, cette hypothèse n'a pas réellement été évaluée scientifiquement.

Facteurs environnementaux

La découverte que le MPTP provoque de manière permanente les symptômes de la maladie de Parkinson chez l'homme a donné du crédit à l'hypothèse que certains agents présents dans l'environnement puissent concourir à causer la maladie de Parkinson. Le MPTP est une toxine découverte à l'origine par un étudiant en chimie souhaitant fabriquer des drogues, agissant de manière très localisée sur la substance noire, là où sont localisés les neurones dopaminergiques. Avec cette observation, on avait donc l'exemple d'une substance qui, se répandant au travers du corps, pouvait affecter très précisément les zones du cerveau en cause dans la maladie, et en reproduire les symptômes.
Le MTPT est aujourd'hui utilisé chez les singes (les rongeurs y sont beaucoup moins sensibles) pour créer des modèles animaux analogues expérimentaux de la maladie et en permettre une meilleure compréhension. Par ailleurs, sa structure chimique est très proche de celles de molécules entrant dans la composition de divers pesticides, ce qui a attiré l'attention sur la possible implication de ces substances à fortes doses dans le développement de certaines formes de la maladie. Ces observations à nouveau donnent des pistes à la Recherche, mais les études épidémiologiques conduites à ce jour se sont avérées très décevantes, la responsabilité d'aucun composé n'ayant pu être mise en évidence, au-delà d'une suspicion.


Facteurs génétiques

Des formes héréditaires extrêmement rares (quelques familles d'Italie du Sud et de Grèce) ont permis d'isoler un certain nombre de gènes dont des mutations ont été associées apparemment de façon causale avec l'apparition de la maladie de Parkinson. Ces formes dites « monogéniques » sont exceptionnelles. Plus fréquemment, d'autres gènes ont été caractérisés, dont les mutations ont été dans ce cas associées avec la maladie. Ici, les gènes ne jouent très vraisemblablement aucun rôle direct dans le développement de la maladie, mais leur étude reste néanmoins intéressante pour les formes non familiales de la maladie de Parkinson en ce sens qu'elle permet d'isoler par exemple le rôle de certaines protéines (encodées par ces gènes) dans la protection des cellules nerveuses ou, au contraire, dans leur mort prématurée, en rapport avec le processus dégénératif.

La maladie de Parkinson
http://www.passeportsante.net/fr/Maux/Problemes/Fiche.aspx?doc=maladie_parkinson_pm

La maladie de Parkinson est une maladie dégénérative qui résulte de la mort lente et progressive de neurones du cerveau. Comme la zone du cerveau atteinte par la maladie joue un rôle important dans le contrôle de nos mouvements, les personnes atteintes font peu à peu des gestes rigides, saccadés et incontrôlables. Par exemple, porter une tasse à ses lèvres avec précision et souplesse devient difficile. De nos jours, les traitements disponibles permettent de diminuer les symptômes et de ralentir la progression de la maladie assez efficacement. On peut vivre avec le Parkinson pendant plusieurs années.
Les troubles liés au Parkinson apparaissent le plus souvent vers 50 ans à 70 ans. L'âge moyen d'apparition de la maladie au Canada et en France est de 57 ans. Au début, les symptômes peuvent être confondus avec le vieillissement normal de la personne mais au fur et à mesure qu'ils s'aggravent, le diagnostic devient plus évident. Au moment où les premiers symptômes se manifestent, on croit que de 60 % à 80 % des cellules nerveuses de la substance noire (voir encadré) seraient déjà détruites. Ainsi, lorsque les symptômes apparaissent, la maladie a déjà en moyenne 5 à 10 ans d’évolution à bas bruit35.
À l'échelle mondiale, la maladie est diagnostiquée chez plus de 300 000 personnes chaque année. Il semble que l'incidence soit plus élevée chez les Blancs que chez les Noirs, les Hispaniques ou les Asiatiques, avec le plus faible taux pour les Asiatiques. Au Canada, environ 100 000 personnes seraient atteintes de la maladie, dont 25 000 au Québec. Le nombre de cas augmente avec l’âge. On estime qu’à 65 ans, une personne sur 100 serait atteinte, et 2 personnes sur 100 seraient atteintes à 70 ans et plus.
Au coeur de la maladie : un déséquilibre de dopamine
Les cellules nerveuses atteintes par la maladie de Parkinson se situent dans une zone appelée « substance noire », au centre du cerveau. Les cellules de cette zone produisent de la dopamine, un messager chimique qui permet le contrôle du mouvement mais qui agit aussi dans la sensation de plaisir et de désir. La mort des cellules de la substance noire crée un manque de dopamine. Normalement, le contrôle du mouvement résulte d'un équilibre délicat entre les quantités de dopamine et d'acétylcholine (un autre messager chimique). Si l'équilibre est rompu, des tremblements, de la rigidité et une perte de coordination s'ensuivent. À l'inverse, un excès de dopamine pourrait être à l'origine de symptômes associés à la schizophrénie.
Causes
Ce qui cause la perte progressive de neurones dans la maladie de Parkinson reste inconnu dans la plupart des cas. Les scientifiques s'entendent pour dire qu'un ensemble de facteurs génétiques et environnementaux interviennent, sans toujours pouvoir les définir clairement. Selon le consensus actuel, l'environnement jouerait un rôle plus important que l'hérédité mais les facteurs génétiques seraient prédominants lorsque la maladie apparaît avant l'âge de 50 ans. Voici quelques facteurs environnementaux mis en cause :
• Une exposition précoce ou prolongée à des polluants chimiques ou à des pesticides, dont les herbicides et les insecticides (par exemple, la roténone)14;
• La MPTP, une drogue contaminant parfois l'héroïne, peut causer de manière soudaine une forme grave et irréversible de Parkinson. Cette drogue exerce son effet de manière similaire au pesticide roténone;
• L'intoxication au monoxyde de carbone ou au manganèse.

Alzheimer, Parkinson... à qui profite l’explosion des maladies neurologiques ?
http://www.bastamag.net/Alzheimer-Parkinson-a-qui-profite

par Sophie Chapelle 2 novembre 2011

Un million de malades d’Alzheimer en France. Une « pandémie neurologique » dont les victimes sont de plus en plus jeunes. Et les causes parfaitement identifiées. Pourtant, les autorités sanitaires préfèrent regarder ailleurs, dénoncent la scientifique Marie Grosman et le philosophe Roger Lenglet. Dans les coulisses de la recherche et des décisions gouvernementales, ils ont enquêté sur les nombreux conflits d’intérêts qui paralysent toute politique de prévention. Entretien.
Photo : source
Basta ! : Quelle est l’ampleur des maladies qui assiègent nos cerveaux ?
Marie Grosman [1] : Le nombre de malades d’Alzheimer et d’autisme augmente de façon vertigineuse dans de nombreux pays, surtout les plus développés. De 300 000 malades d’Alzheimer en 1994 en France, on en compte environ un million aujourd’hui. Et, si l’on ne fait rien, ce chiffre doublera tous les 20 ans. Le nombre de personnes souffrant d’autisme a été multiplié en France par 17 au cours des cinquante dernières années. On constate également une très forte progression des tumeurs cérébrales chez les enfants (20 % de plus en dix ans). La maladie de Parkinson et la sclérose en plaques, qui concernent respectivement 100 000 et 80 000 personnes, sont aussi en progression. Cela devrait quand même inciter à agir sur les causes de ces maladies !
Roger Lenglet [2] : Toutes les données citées dans notre livre sont démontrées scientifiquement, ce ne sont pas des hypothèses. Nous sommes face à une pandémie neurologique qui ne cesse d’empirer. Les autorités trouvent toujours une explication rassurante à donner. Elles répètent que ces maladies n’ont pas de causes connues, hormis le vieillissement de la population. Mais l’âge est une condition de la maladie et non une cause. La maladie se produit souvent en fin de vie car c’est le temps nécessaire à son expression. Il ne faut pas oublier qu’il s’agit de pathologies dont le temps de latence est important entre l’exposition aux toxiques et l’apparition des symptômes. Et de plus en plus de jeunes sont touchés par la maladie d’Alzheimer. Entre 30 000 et 50 000 personnes de 13 à 60 ans sont concernées.
Nous naissons et vivons aujourd’hui dans « un monde neurotoxique ». Est-ce, selon vous, la cause principale du développement des maladies neurodégénératives ?
R. L. : On a l’habitude de raisonner sur le mode « pasteurien » : un virus = une maladie. Dans un monde où les produits chimiques sont devenus omniprésents, leurs effets se combinent, et les maladies sont multifactorielles. Mais les principaux coupables sont connus. Grâce à une étude épidémiologique de 1995, par exemple, on sait qu’un taux de 100 microgrammes/l d’aluminium dans l’eau du robinet multiplie par deux ou trois le nombre de cas d’Alzheimer. C’est un facteur puissant qui peut déclencher la maladie. À cela s’ajoute la synergie entre les produits, comme le mercure et le plomb, par exemple, qui aggrave considérablement leur nocivité, comme tous les toxicologues le savent [3].
Les enfants sont-ils particulièrement touchés par les substances neurotoxiques ?
M. G. : L’exposition aux molécules neurotoxiques commence dès le début de la vie in utero. Dans le ventre maternel, la barrière placentaire qui protège le fœtus ne stoppe pas les neurotoxiques, qui ont tendance à s’accumuler dans son cerveau en développement. Mercure, plomb, cadmium, phtalates, pesticides et solvants font partie de cette farandole qui a des effets, notamment sur la thyroïde. Plus ces substances sont présentes dans le cordon ombilical, moins le fœtus dispose d’hormones thyroïdiennes. Cette faible quantité peut entraîner une altération irréversible du développement cérébral. On sait aussi que plus la mère porte d’amalgames dentaires [plombages], plus le taux de mercure dans le cerveau du bébé est élevé [4]. Les mères d’enfants autistes ont été en moyenne davantage exposées au mercure dentaire pendant leur grossesse [5].
Un quart des notices affichent des effets secondaires neurotoxiques : les médicaments sont-ils aussi en cause ?
R. L. : Oui. Même des médicaments contre les affections neurologiques entraînent d’autres désordres neurologiques, et ces effets peuvent être insidieux et durables, surtout après une consommation pendant des mois, voire des années. Ainsi, les antidépresseurs modifient les fonctions cognitives en diminuant la mémoire des faits récents, ils provoquent des tremblements, des difficultés de concentration, etc. Certains malades de Parkinson ont développé la maladie après la prise de médicaments. Quand un médicament pour Alzheimer provoque une « confusion » du patient, on met cela sur le dos de la maladie et pas du médicament. Il faut savoir que toutes les pathologies neurologiques peuvent être induites par des médicaments. Mais cette question est évacuée, comme si le médicament était sanctuarisé. En neurologie, les jeunes praticiens apprennent pourtant que la première question à se poser avec un patient souffrant d’une pathologie neurologique est de savoir ce qu’il a pris comme médicament.
Est-ce lié au fait que ces médicaments représentent un marché en pleine expansion ? 4,3 milliards de dollars en 2009 pour la seule prescription de médicaments pour Alzheimer…
M. G. : Effectivement, les maladies neurodégénératives et neuropsychiatriques constituent un fabuleux marché. Et garantissent un exceptionnel retour sur investissement : 39 % par an, selon André Syrota, directeur de l’Inserm. Pour les pandémies cardiovasculaires, le retour sur l’investissement serait de l’ordre de 37 %.
R. L. : On privatise la maladie en la réduisant à un produit financier outrageusement rentable. Ces médicaments assurent une sécurité sur les investissements totalement incroyable dans un monde en pleine instabilité financière. C’est une véritable marchandisation des pandémies.
Avec des situations de conflits d’intérêts ?
M. G. : L’association Formindep a fait éclater le scandale sur les conflits d’intérêts des experts de la Haute Autorité de santé (HAS), qui ont formulé les recommandations pour les médicaments anti-Alzheimer. Le médecin à la tête de la Commission transparence de la HAS était également rémunéré par des firmes pharmaceutiques, ce qui est interdit par le règlement. Avant même la sanction du Conseil d’État, la HAS a revu sa recommandation sur le sujet.
R. L. : Les acteurs économiques font un lobbying forcené pour maintenir le remboursement des médicaments. Cela signifierait sinon la fin de la prescription et d’un marché. Dans le cas de médicaments inefficaces et dangereux, le corps médical a toujours la même formule : « Le médicament permet d’intégrer dans les circuits de prise en charge les patients touchés. » Sans cela, on ne s’occuperait pas du patient ? Il existe pourtant une prise en charge non médicamenteuse et l’accompagnement nécessaire des malades.
D’où l’importance d’assurer l’indépendance de la pharmacovigilance ?
R. L. : Une vraie expertise du médicament est possible. La revue médicale indépendante Prescrire a prévu tous les scandales sanitaires de ces dernières décennies liés aux médicaments, grâce à ses contre-expertises. Il est essentiel que la Sécurité sociale et l’État, qui disposent de moyens considérables, mettent en place ce pôle d’experts indépendants. Même chose du côté des Mutuelles : elles doivent créer un pôle d’expertise qui leur permettra d’assurer une fonction de contrôle critique face aux médicaments qui ne devraient pas être autorisés et, a fortiori, qui ne devraient pas être remboursés.
M. G. : Nous avons besoin d’experts qui n’ont aucun conflit d’intérêts avec les laboratoires pharmaceutiques. On nous répond depuis vingt ans que « les meilleurs travaillent déjà pour des laboratoires » et que cela reviendrait à « se priver de leurs compétences » [6]. En attendant, le travail mené par le Réseau environnement santé, qui a abouti à l‘interdiction du bisphénol A dans les contenants alimentaires, montre toute l’importance de l’expertise citoyenne.
Qu’en est-il de la prévention ?
R. L. : Le fait le plus marquant est justement la quasi-inexistence d’actions de prévention, alors que les enjeux sanitaires sont considérables et que la plupart des causes sont connues. Faut-il attendre que la prévention devienne rentable pour la mettre en place ? Nous devons sortir d’une approche exclusivement thérapeutique. Et redévelopper la toxicologie, qui permet d’évaluer les effets des substances sur les organismes vivants et d’identifier les affections qu’elles peuvent entraîner. Les filières de formation à la toxicologie ont été fermées en France alors qu’il faudrait faire le contraire. Les toxicologues sont considérés comme des emmerdeurs qui viennent vous dire : « Le produit pour lequel vous avez un marché fait des morts. »
Comment expliquez-vous que les responsables politiques puissent négliger les causes de l’hécatombe ?
R. L. : Les relations de l’Élysée avec les laboratoires pharmaceutiques conditionnent totalement la politique de santé publique mise en œuvre en France. Le principal conseiller en santé de Nicolas Sarkozy est Arnold Munnich, un généticien dont l’équipe de recherche détient de multiples brevets. On demande aux chercheurs de se concentrer sur les prédispositions génétiques, alors que ça ne concerne pas plus de 3 % des maladies neurodégénératives. Un élément est frappant : le « pantouflage » intense entre les secteurs pharmaceutiques et chimiques, et les postes à responsabilité publique. Le gouvernement Sarkozy a réduit de 5 à 3 ans le délai minimum pour pouvoir rejoindre le secteur de l’industrie privée après avoir occupé un poste dans le secteur public. Le gouvernement est également à l’initiative de rapprochements entre recherche publique et industrie privée, qui permettent aux laboratoires pharmaceutiques de siphonner allègrement les crédits publics alloués à la recherche.
M. G. : Les spéculateurs se réjouissent de cette collusion avec l’industrie pharmaceutique. Et les assureurs privés se positionnent avec appétit sur ce marché : la poursuite de cette politique de l’autruche signifie la mort assurée de la Sécurité sociale et le partage de l’actuel régime obligatoire entre des assureurs privés.
Pourquoi n’y a-t-il pas plus de procès et d’actions en justice dans ce domaine ?
R. L. : Ces procès auront forcément lieu. Pour le moment, les décideurs font barrage. Mais dès la reconnaissance officielle de la neurotoxicité des produits, en particulier celle des médicaments, une brèche va s’ouvrir pour les plaintes des malades. C’est ce qui s’est passé pour l’amiante : 300 000 procès ont été gagnés aux États-Unis, après la reconnaissance de la toxicité de celle-ci.
M. G. : Au niveau collectif, il faut se battre pour que les class actions [recours collectifs, ndlr] soient autorisées, afin de rééquilibrer le rapport de force entre les multinationales, dont les ripostes sont hallucinantes, et les citoyens. La France a envisagé de l’autoriser, sauf dans le domaine de la santé [7]. On en est à une situation où le tabac fait plus de 66 000 morts en France chaque année, et un seul plaignant a perdu. Aux États-Unis, ce sont des États entiers qui ont obligé les cigarettiers à passer des accords.
R. L. : Il y a également des moyens de prévenir l’exposition aux neurotoxiques de façon individuelle. Personne ne peut se protéger complètement, mais des actions sont possibles au niveau de l’alimentation, du jardinage, des téléphones mobiles et d’autres sources délétères pour le cerveau… On peut refuser de se faire poser des amalgames dentaires et exiger des céramiques ou des composites à base de résine. On a mené la révolution pasteurienne, la révolution toxicologique reste à faire. En santé publique, toute prise de conscience est forcément anxiogène. On doit mettre en pratique un nouvel « hygiénisme » qui corresponde à la réalité qui nous entoure. Tout en sachant que, sans action collective, la législation et les normes de protection resteront le fruit des pressions des industriels.
Propos recueillis par Sophie Chapelle
Marie Grosman, Roger Lenglet, Menace sur nos neurones, éditions Actes Sud, 2011, 283 pages. Pour le commander dans la librairie la plus proche de chez vous, rendez-vous sur lalibrairie.com
Notes
[1] Marie Grosman est agrégée de sciences de la vie et de la Terre, spécialisée en santé publique et en santé environnementale. Elle a publié des travaux scientifiques sur les facteurs environnementaux des maladies neurodégénératives.
[2] Roger Lenglet, philosophe et journaliste d’investigation, est l’auteur de nombreux livres d’enquête s’intéressant tout particulièrement à la santé, à l’environnement et au lobbying industriel. Il est membre de la Société française d’histoire de la médecine et du comité de parrainage de l’association Anticor (Association de lutte contre la corruption).
[3] Toxicologie industrielle et intoxications professionnelles, Robert Lauwerys, éd. Masson, 2007.
[4] "Mercury Burden of Human Fetal and Infant Tissues", Gustav Drasch, et al., in European Journal Pediatrics, vol. 153, n° 8, mars 1994, pp. 607-610.
[5] "A Prospective Study of Prenatal Mercury Exposure from Maternal Dental Amalgams and Autism Severity", David A. Geier, et al., in Acta neurobiologiae experimentalis, vol. 69, 2009, pp. 189-197.
[6] C’est ce qu’a notamment déclaré le ministre de la Santé, Xavier Bertrand, le 27 octobre 2011 à l’Assemblée nationale. Il s’opposait à un amendement interdisant tout lien d’intérêt aux experts, qui a finalement été retiré.
[7] Les sénateurs ont adopté le 27 octobre 2011 un amendement autorisant les associations de victimes d’un médicament nocif à mener en justice une action de groupe, dont pourront bénéficier ensuite tous les patients touchés.